Les origines historiques de l'Ordre sont quelque peu obscures, bien que selon une tradition non documentée, elles remontent à la Première Croisade. En fait, la première preuve documentaire d'une investiture de Chevaliers appelés « du Saint-Sépulcre » remonte à 1336. Depuis ce premier témoignage de l'existence de l'Ordre, c'est-à-dire depuis le XIVe siècle, les papes ont progressivement et régulièrement exprimé leur volonté de rattacher juridiquement l'organisation au Saint-Siège.

L'Ordre Équestre du Saint-Sépulcre de Jérusalem a toujours bénéficié de la protection des Papes qui, au fil des siècles, l'ont réorganisé, en augmentant et en enrichissant ses privilèges. Clément VI confia la garde du Saint-Sépulcre aux frères franciscains en 1342, mais c'était encore à une époque où seuls les Chevaliers avaient le droit de créer d'autres membres de l'Ordre. Alexandre VI se déclara lui-même modérateur suprême de l'Ordre en 1496, et délégua aux Franciscains le pouvoir de conférer la chevalerie aux nobles et gentilshommes pèlerins se rendant en pèlerinage en Terre Sainte (pouvoir d'investiture). La confirmation de ce privilège franciscain, soit verbalement, soit par bulle papale, fut renouvelée par le pape Léon X en 1516, par Benoît XIV en 1746, jusqu'à la restauration du Patriarcat latin de Jérusalem par Pie IX en 1847.

Ainsi, la délégation pontificale fut transférée au Patriarche lorsque, en 1868, Pie IX publia des lettres apostoliques annonçant la restauration de l'Ordre. L'Ordre des Chevaliers s'ouvrit avec la nomination des Dames du Saint-Sépulcre grâce à Léon XIII, en 1888. De plus, en 1907, Pie X décida que le titre de Grand Maître de l'Ordre serait réservé au Pape lui-même.

En 1932, Pie XI approuva la nouvelle Constitution et permit aux Chevaliers et aux Dames de recevoir leur investiture dans leurs lieux d'origine et non plus seulement à Jérusalem. En 1940, Pie XII nomma un cardinal comme Protecteur de l'Ordre et centralisa l'organisation à Rome, dans le cadre du Grand Magistère, transférant le titre de Grand Maître au cardinal Canali. Jean XXIII approuva la nouvelle Constitution présentée par le cardinal Tisserant en 1962.

Avec le renouveau du Concile Vatican II, une nouvelle Constitution fut approuvée par Paul VI en 1977. Suite à cela, Jean-Paul II fit de l'Ordre un personnalité juridique canonique et publique, constitué par le Saint-Siège. Aujourd'hui, l'Ordre cherche à susciter l'engagement de ses membres dans les Églises locales dans l'espoir de leur sanctification. C'est la raison essentielle et profonde qui a motivé la révision de la Constitution lors de la « Consulta » qui s'est tenue en 2013.